藥品真空冷凍干燥機面臨的問題

  真空冷凍干燥機（凍干機?）是無菌制劑生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵設(shè)備，其性能的好壞直接決定了zui終產(chǎn)品的質(zhì)量，性能的真空冷凍干燥機是產(chǎn)品質(zhì)量的保證。為了使藥品真空冷凍干燥機向著更有利于產(chǎn)品生產(chǎn)的方向發(fā)展，并且能夠在確保產(chǎn)品質(zhì)量的同時，提高生產(chǎn)效率、減少資源浪費和方便生產(chǎn)操作，本文從藥品生產(chǎn)企業(yè)的角度，分析目前藥品真空冷凍干燥機存在的問題，提出相應(yīng)的建議及改進措施，使冷凍干燥機的發(fā)展與藥品生產(chǎn)企業(yè)的需求相吻合。 　　 

   把含有大量水分或其他溶媒的物質(zhì)，預(yù)先進行降溫凍結(jié)成固體，然后在一定真空條件下，使其中的水分或其他溶媒以蒸氣的形式直接從固體中升華出來，而物質(zhì)本身剩留在凍結(jié)時的冰架中，干燥后的物質(zhì)與干燥前體積相同但疏松多孔，并具有良好的復(fù)水性，這種干燥方法稱為冷凍干燥法，進行這種操作的設(shè)備叫做冷凍干燥機。冷凍干燥機主要由控制系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、制冷系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)組成；藥品真空冷凍干燥機除以上組成部分外，還有液壓系統(tǒng)、在位清洗系統(tǒng)和在位滅菌系統(tǒng)等。藥品真空冷凍干燥機是無菌冷凍干燥制劑生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵設(shè)備，由于藥品的特殊性，因此相關(guān)部門對冷凍干燥機的材質(zhì)、性能等均做了明確的規(guī)定?，F(xiàn)在的冷凍干燥機雖然已經(jīng)符合生產(chǎn)要求，但從經(jīng)濟效益、產(chǎn)品質(zhì)量、生產(chǎn)操作等方面考慮還存在以下不足。 

1 真空度太高，不利于產(chǎn)品升華 

產(chǎn)品冷凍干燥過程中，其所處環(huán)境的真空度對冷凍干燥周期的長短有直接的影響。真空度過低，導(dǎo)致升華速率明顯下降；真空度過高，由于熱對流傳導(dǎo)太差，反而也會使冷凍干燥速率明顯下降。因此必須采取各種途徑進行壓強控制，以達到產(chǎn)品干燥所需的*狀況。壓強控制的主要方法有：①中隔閥控制法；②水汽凝結(jié)器控制法；③小蝶閥控制法；④摻氣法。 

1.1 中隔閥控制法 

是指通過調(diào)節(jié)干燥箱和水汽凝結(jié)器間通道的截面積，使干燥箱中水蒸氣分壓升高，而達到壓力控制的目的。 

1.2 水汽凝結(jié)器控制法 

是指通過提高水汽凝結(jié)器表面的溫度，使其凝結(jié)能力下降，導(dǎo)致干燥箱內(nèi)水蒸氣分壓上升，從而達到壓強控制目的的操作方法。 

1.3 小蝶閥控制法 

是指通過間歇式開啟或關(guān)閉水汽凝結(jié)器與真空泵間的閥門來達到箱內(nèi)壓力控制的目的。小蝶閥控制法由控制系統(tǒng)傳出的信號來控制閥門的開和關(guān)，當壓強高于設(shè)定值（即真空度太低）時，打開閥門；當壓強低于設(shè)定值（即真空度過高）時，關(guān)閉閥門。但若此時冷凝器的溫度很低，制品擱板的溫度也很低，由于升華速度減慢，水蒸氣分壓不斷減小，此時，冷凍干燥室內(nèi)壓強雖已低于設(shè)定值，但由于此法無法使室內(nèi)壓強升高，從而就達不到調(diào)節(jié)壓強的目的。 

1.4 摻氣法 

是指通過微量調(diào)節(jié)閥來控制進氣量，向干燥箱中導(dǎo)入無菌空氣或氮氣的操作方法。在實際生產(chǎn)中以此法zui常用，但也存在一定的缺陷：①由于引入的多為不凝性氣體（空氣或氮氣），該氣體的存在導(dǎo)致冷凝器有效凝結(jié)面積減少，使冷凝器容易產(chǎn)生冰堵現(xiàn)象，且引入氮氣還會增加成本。②由于是從外界引入氣體，氣體的潔凈程度直接決定了產(chǎn)品的質(zhì)量，容易造成污染，使產(chǎn)品存在質(zhì)量安全隱患。③隨著摻氣和高真空的交替進行，使質(zhì)地較輕且裝量又少的產(chǎn)品，不停地做上下往復(fù)運動，此過程中產(chǎn)品與瓶壁之間的磨擦使已經(jīng)成型的產(chǎn)品成粉而被抽走，不僅影響到產(chǎn)品的裝量及含量，同時也影響產(chǎn)品外觀。④由于從灌裝間直接引入氣體，潔凈區(qū)無法進行正常薰蒸消毒工作，有兩臺同樣的冷凍干燥機也不能加快速度，從而阻礙了生產(chǎn)進度。 

以上方法雖都可達到壓強控制目的，但均存在各種弊端。真空度的高低是直接由真空泵決定的，所以建議從真空泵著手，研究變頻真空泵，然后通過室內(nèi)壓力來自動控制泵的開關(guān)及運轉(zhuǎn)速度，從而在根本上解決壓力控制的問題，同時由于真空泵的功率變小，還可以節(jié)約電能。 

2 冷凝器溫度不可自動控制，產(chǎn)品生產(chǎn)周期延長 

產(chǎn)品的凍干與真空度（即系統(tǒng)內(nèi)部的壓強）有著密不可分的關(guān)系，它是一個時刻變化的值，其除與升華溫度、產(chǎn)品性質(zhì)、板層結(jié)構(gòu)、板層傳熱性能等有關(guān)外，zui主要的是和冷凝器有關(guān)，冷凝器的溫度是影響內(nèi)室壓強的一個重要參數(shù)。冷凝器溫度太高，升華的水蒸氣來不及凝結(jié)，彌漫在室內(nèi)，使內(nèi)室壓強升高，導(dǎo)致制品溫度升高，這種惡性循環(huán)會使產(chǎn)品塌陷、起皮、分層，甚至導(dǎo)致產(chǎn)品冷凍干燥失??；冷凝器溫度太低，凝結(jié)速度加快，使壓強減小而不利于升華，同時過低的溫度也會造成電能浪費，而且設(shè)備的磨損也會加大，因此適當?shù)睦淠鳒囟仁呛苤匾?。冷凝器的溫度是由壓縮機來控制的，有的產(chǎn)品需要快凍，有的產(chǎn)品需要慢凍，有的需要升華速度慢，有的需要升華速度快。雖然對大中型冷凍干燥設(shè)備來說，設(shè)備生產(chǎn)廠家都配置了不止一臺壓縮機，但要達到生產(chǎn)的*工況也是很難的，更別說能耗zui小、生產(chǎn)周期zui短了，因此筆者認為壓縮機要配置功率略偏大的，同時需在多級調(diào)節(jié)上多下功夫，使壓縮機可以通過產(chǎn)品溫度的需求自動調(diào)整運行狀況，從而達到*工況，既可以更好地保證產(chǎn)品質(zhì)量同時也可節(jié)約能源。當然也可以采用液氮制冷，此法不僅降低了電能的需求，同時也節(jié)省了設(shè)備維護費用，并可以暫時應(yīng)付停電等突發(fā)狀況，且噪聲小、占地面積小、溫度也可以控制。 

3 缺少獨立的充氣裝置 

產(chǎn)品冷凍干燥結(jié)束后，壓塞前向冷凍干燥箱內(nèi)充入一定量的干燥、除菌、惰性氣體，可以保護產(chǎn)品，更重要的是方便臨床用藥。充氣以高純過濾氮氣為佳，目前部分冷凍干燥制劑生產(chǎn)廠家是在高真空的條件下直接進行壓塞，雖然對產(chǎn)品保護有利，但由于瓶內(nèi)為極限真空，臨床用藥時，溶媒注入瓶內(nèi)后很難再吸出來，給臨床用藥造成了極大的困難，所以建議配備此套裝置。 

4 在位清洗系統(tǒng)不完善 

有的設(shè)備雖然配置了在位清洗噴頭，但卻無抽除箱內(nèi)水蒸氣的設(shè)備，每次運行完在位清洗程序后板層、冷凍干燥箱內(nèi)都會殘留很多水，這些水必須由人工進行擦除，而此過程隨時都有可能造成污染，給生產(chǎn)留下了安全隱患。完善的在位清洗系統(tǒng)不僅可縮短停歇時間、減少人工成本，且能*維持清洗參數(shù)，不會因操作者個人的工作能力和工作態(tài)度而影響清洗效果及清洗效率，清洗目的易于達到，且具有重現(xiàn)性、可靠性，因此，建議配制全套在位清洗設(shè)備，并配制在位滅菌系統(tǒng)。在位滅菌以純蒸氣為佳，與以往的化學(xué)滅菌方法相比，此法滅菌更*、滅菌后不需要再次清潔、無殘留，也避免了二次污染的可能性，且不會腐蝕箱體及其他配件，滅菌效果穩(wěn)定，經(jīng)過驗證后的在位滅菌系統(tǒng)不但可以保證滅菌效果，而且重現(xiàn)性好。也可采用汽化雙氧水或臭氧消毒，但汽化雙氧水滅菌系統(tǒng)仍需繼續(xù)完善。 

5 極少配置自動進出料裝置 

在無菌藥品的生產(chǎn)過程中，人是zui大的污染源，但目前國內(nèi)的設(shè)備幾乎均采用人工進料，這給產(chǎn)品的質(zhì)量及人民的用藥安全造成了一定的威脅。雖然國內(nèi)已研制出全自動進料裝置，但還有很多地方仍需完善，因此建議國內(nèi)冷凍干燥設(shè)備生產(chǎn)企業(yè)在此方面加大研究力度。 

自動進料裝置的基本要求：①體積宜小，占用空間小，無菌生產(chǎn)環(huán)境易于控制。②結(jié)構(gòu)盡量簡單，運行軌道、電線、電機等都需做特殊處理，以便于清潔、減少污染為目的。③如果是間歇式進料，由于灌裝好的產(chǎn)品需要在環(huán)境中暴露一段時間才入柜，容易被污染，因此必須自帶層流凈化裝置；如果是連續(xù)進料，可不配獨立的層流凈化裝置，但要盡量減少人在其周圍的各種活動。④非直接與產(chǎn)品接觸部位也要盡可能密封處理，防止藥液及小玻璃掉入難以清潔。⑤設(shè)備表面必須平整光滑，不存在難以清潔的死角。 

6 缺少在位含水量自動檢測裝置 

目前大多數(shù)藥品真空冷凍干燥機都沒有終點含水量檢測裝置，所以只能憑經(jīng)驗進行判斷，機器的運行狀況會影響到產(chǎn)品的質(zhì)量，為了保證每批都是合格產(chǎn)品，我們采用的經(jīng)驗值往往高于實際要求的很多，這不但浪費資源，而且延長了生產(chǎn)周期，藥品的成本也會增加。雖然國外部分冷凍干燥機有此類裝置，但數(shù)量極少，價格相當昂貴，一般的藥企經(jīng)濟實力不允許，因此建議國內(nèi)的藥品真空冷凍干燥機生產(chǎn)廠家在這方面多做研究。 

7 缺少霜水收集裝置 

壓縮機在運行過程中，機頭和機尾一般都會結(jié)霜，停機后這些霜就會融化，但冷凍干燥機卻無霜水收集裝置，隨著霜的溶化，水流得到處都是，為解決此問題，建議以后的冷凍干燥機配置霜水收集裝置。 

8 總結(jié) 

對無菌冷凍干燥制劑來說，真空冷凍干燥機的性能至關(guān)重要，只有不斷解決生產(chǎn)中遇到的設(shè)備問題，使真空冷凍干燥機的各項性能更切合實際生產(chǎn)的需要，才能更好的服務(wù)于制藥行業(yè)，為產(chǎn)品的生產(chǎn)和保證產(chǎn)品的質(zhì)量奠定堅實的基礎(chǔ)。

信息來源:上海拓紛機械設(shè)備有限公司